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神奇的斑馬魚
2015-03-30 09:30 點擊: 次作(zuo)者:南方都市報
對于現代生物學研究，斑馬魚是不可缺少的強大工具。科學家們已經在這種淡水魚的幫助下發現了數百種人類基因的功能。斑馬魚與人類共享70%的基因，它的身體幾乎完全透明，心臟可以自我修復：因此這種不起眼的小魚已經成為科學家進行醫學研究的最有力盟友。
這是一場戲劇化的轉變。但為什么呢？這種原產亞洲淡水中的其貌不揚的小魚到底有什么特別之處？更重要的是，它幫助揭示的是什么樣的醫學秘密？第一個問題的答案并不復雜。斑馬魚之所以突然備受關注，是因為對于想要模擬人類疾病的科學家，它就像是一份天賜的完美禮物。首先，是數量上的優勢。每次斑馬魚產卵，可以產下數百個后代，為科學家提供豐富的研究對象。其次，斑馬魚的生長速度驚人。“一個斑馬魚胚胎一天的發育程度相當于人類胚胎幾個月的發育。一條魚3個月就可以成年，它的最大尺寸只有約兩英寸。因此，要在實驗室養育大量的斑馬魚并不費事。最后，也許也是最重要的一點：年幼的斑馬魚的身體幾乎完全透明，方便科學家研究它們體內細胞的生長和分裂。英國劍橋郡桑格研究院的斑馬魚研究者凱倫·卡爾斯說，”你可以對斑馬魚的胚胎進行各種各樣的基因改造，幾乎立刻就可以觀察到生理變化。由于它們接近透明的身體，你可以很方便地研究這些變化。甚至無需接觸它們就能夠看到結果，對于其他實驗動物這是絕對不可能的。要看到實驗結果通常需要殺死并解剖它們。因此，斑馬魚對科學研究非常有用。“
事實上，對于現代生物學研究，斑馬魚是不可缺少的強大工具。除了透明的身體、驚人的繁殖生長速度，斑馬魚的基因結構也和人類非常相似。
科學家們已經在斑馬魚的幫助下發現了數百種人類基因的功能。“感謝10年前完成的人類基因組圖譜計劃，我們發現了構成人類的全部約2萬個基因的結構。”桑格研究院的老鼠與斑馬魚遺傳學主任德里克·斯坦普說，“但我們并不知道這些基因在人體內所扮演的角色。這是我們當前的任務。我們需要識別所有基因的功能，它們分別負責制造什么蛋白，它們相互之間的互動。我們已經揭示了部分基因的秘密，但大多數基因的功能依然是一個謎——這時斑馬魚就派上了大用場。”
人類70%的基因都可以在斑馬魚身上找到。更重要的是，如果分析導致人類疾病的基因，84%都有對應的斑馬魚版本。通過對比人類和斑馬魚的基因組，科學家發現了幾種從前不為人知的導致罕見肌肉萎縮癥的基因；斑馬魚研究幫助科學家找到了參與人類胚胎發育的基因通道；正在測試中的治療皮膚癌的藥物也和斑馬魚有密切關系。謝菲爾德大學的心臟科顧問醫生提姆·契科列舉了另一個例子。“負責制造人類心臟的基因在斑馬魚身上同樣掌管心臟的發育。”這一相似性有著重要的科學意義。
“我們有幾千種研制中的治療心臟病的藥物。有了斑馬魚，我們可以迅速地發現它們中哪些真正有效。我們可以關閉一些基因，然后觀察斑馬魚是如何再生血管修復損傷。如果我們能夠選擇關閉人體內正確的基因，甚至可能幫助心臟病人的康復，延長他們的壽命。”
這些項目幫助解釋了斑馬魚何以成為科學家們的新寵。但是研究者到底是如何從一種在3億年前和人類分享同一個祖先的動物身上獲取有用的信息的呢？斯坦普提供了答案。這位研究者的辦公室里堆放著自行車、頭盔和一些凌亂的衣物。從窗口可以看到一個忙碌的建筑工地。那里正在修建歐洲生物信息研究所的新中心。它和斯坦普所屬的桑格研究院都位于劍橋郡基因組校區（Genome Cam pus）。自上世紀末創建以來，受基因技術迅猛發展的推動，這片校區一直在不斷地擴張。
科學家們花費了數十億英鎊，用了好幾年時間才完成第一張人類基因組圖譜。今天，同樣的工作只需要幾千英鎊，幾個小時。在桑格研究院，自動基因測序儀每天都會產生上萬億比特的數據，由占據獨立辦公樓的超級計算機進行處理。“生物信息學是科學的未來，”斯坦普說，“它推動了我們這里的工作，也推動了我們對斑馬魚的研究。”
在用斑馬魚揭示人類基因的過程中，能夠分析海量數據是先決條件。但是在信息產生前，首先要依靠更傳統的基因研究方式。“首先是創造變異，”斯坦普說，“我們讓雄性斑馬魚接觸化學藥劑，誘發基因變異。”基因負責指揮蛋白質制造。因此，某個基因的變異可干擾該基因負責的蛋白質的生產。比如，可能導致蛋白質分子體積變小，形狀改變。研究者的意圖是將特定基因變異與斑馬魚行為或外表的變化聯系起來。這一聯系可引導他們發現與該基因對應的蛋白質。
“我們的目標是發現某個基因在未變異之前正常狀態下的功能，”桑格研究院的另一位研究者布施-紐特維奇說，“由于斑馬魚和人類分享眾多相同基因，通過它們我們就能推斷出人類對應基因的功能。”為此，研究者讓變異的斑馬魚和普通雌斑馬魚交配。雄魚的變異被遺傳給下一代斑馬魚。第一代小魚再互相交配，于是第二代小魚中有一部分必定有兩份相同的變異基因，分別來自父親和母親。由于有兩份拷貝，這一變異基因的作用肯定會在小魚身上體現出來。
“我們還對繁殖出的新一代魚進行基因組測序，”斯坦普說，“然后我們著重研究繁殖出的最后一代斑馬魚，特別是那些有著不同尋常特征的。比如，不久前，在經過變異繁殖后，我們發現了一家子斑馬魚身體里完全沒有色素。”“通過基因組分析，我們發現它們的slc22a7b基因發生變異，這顯然說明，這個基因和色素制造有關。更重要的是，人類也有對應的基因。”
斑馬魚對醫學研究的重要價值還可以從凱倫·卡爾斯的研究中得到體現。她正在研究一種罕見的肌營養不良癥dystroglycanopathy。這種病的癥狀最早出現在嬰幼兒身上，最終可導致運動功能喪失。利用斑馬魚，卡爾斯發現B3galnt2和G m ppB兩個基因的變異會導致胚胎發育不良。
“當這兩個基因發生變異時，斑馬魚的胚胎會出現功能和結構缺陷，類似于患有dystroglycanopathy的幼兒的癥狀，”卡爾斯說，“有力的證據表明，B3galnt2和MmppB基因的變異導致了幼兒的dystroglycanopathy。找到了致病的基因，可幫助我們研究有效的治療方法。在檢驗治療方法的過程中，斑馬魚的胚胎也可以派上大用場。”
哈佛大學醫學院下屬波士頓兒童醫院的兒科教授萊納的·左恩同樣對斑馬魚研究充滿熱情。“斑馬魚是一種神奇的生物系統，”他說，“它們的胚胎可吸收水中的化學物。很容易誘導它們的基因出現變異。”
在左恩領導的一項實驗中，研究人員通過給斑馬魚胚胎添加不同的藥物，發現一種藥物Prostaglandin E2（前列腺素E2）可增加血液干細胞數量。這種細胞由骨髓制造，是各種血液細胞——包括構成人體免疫系統的白細胞——的前體。這一發現具有重大意義。左恩說，它可能幫助提高干細胞移植的成功率，對那些癌癥患者尤其有用。“化療會破壞人體的骨髓，在治療結束后病人必須得到補充。如果某位患者找不到與之相配的骨髓，醫生將用臍帶中采集的血液干細胞代替。今天，世界各地都已建立臍血銀行。輸入臍血可恢復病人的免疫系統。然而，臍血的干細胞含量很低。我們需要在病人免疫系統受損的情況下，找到方法迅速地提升血液干細胞數量。斑馬魚研究發現，前列腺素E2或許正是解決問題的關鍵。”這一方法得到了早期的動物實驗的證實。左恩和他的團隊從老鼠身上采集骨髓，往其中一部分骨髓中添加前列腺素E2，然后又將抽取的骨髓還給老鼠。添加了前列腺素E2的骨髓讓老鼠的造血和免疫系統都得以更快恢復。
現在這一研究已經進入一期臨床試驗階段。在經過化療的白血病患者中，如果輸入的臍血經過了前列腺素E2處理，病人的白細胞和血小板數量都可以提早幾天恢復。左恩說，“這是非常不錯的進步。”
桑格研究院資金雄厚，足以研究8000個雜交變異斑馬魚種群，從中科學家希望發現80%-90%的人類基因功能。“迄今為止，我們完成了約3000個變異斑馬魚的基因組圖譜，在一半的蛋白質編碼基因中發現變異。”斯坦普說，“這些信息可通過多家研究中心——比如美國俄勒岡的斑馬魚國際資源中心、德國卡爾斯魯厄的歐洲斑馬魚資源中心——自由查閱。我們還將迄今創造的所有變異斑馬魚的冷凍精子郵寄給這些中心，用于檔案保存。世界各地的科學家們都可以要求使用這些冷凍精子來創造具有某種變異的斑馬魚。這些魚可以用于藥物試驗，用于檢測到底哪種藥物治療該變異導致的疾病最有效。”
“通過這種方式，我們創造了一種強大的研究工具，它可以引導科學家逐一發現所有基因的功能，幫助我們創造新的藥物用于治療與這些基因相關的疾病。所有這一切都要歸功于小小的斑馬魚。”
作者：Robin McKie
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